التيروزين كيناز

ما هو التيروزين كيناز؟

Tyrosine kinase هي مجموعة محددة من الإنزيمات التي يتم تخصيصها وظيفيًا لبروتين كينيز من وجهة نظر كيميائية حيوية. تنقل كينازات البروتين بشكل عكسي (إمكانية حدوث تفاعل عكسي) مجموعات الفوسفات إلى مجموعة OH (مجموعة الهيدروكسيل) للحمض الأميني التيروزين. يتم نقل مجموعة الفوسفات إلى مجموعة الهيدروكسيل من التيروزين لبروتين آخر.

من خلال هذا الفسفرة العكسية الموصوفة ، يمكن أن تؤثر كينازات التيروزين بشكل حاسم على نشاط البروتينات وبالتالي تلعب دورًا مهمًا في مسارات نقل الإشارة. خاصة العلاجية مثل في علم الأورام ، يتم استخدام وظيفة كينازات التيروزين كهدف للأدوية.

المهمة والوظيفة

يجب أولاً تقسيم كينازات التيروزين إلى كينازات تيروزين مرتبطة بالغشاء وغير مرتبطة بالغشاء من أجل فهم كيفية عملها.
يمكن أن يكون لكينازات التيروزين المرتبطة بالغشاء نشاط بروتين كيناز خاص بها ، حيث يتم تنشيط وظيفة كيناز كجزء من مركب المستقبل على غشاء الخلية. خلاف ذلك ، يمكن ربط كينازات التيروزين المرتبطة بالغشاء وظيفيًا بمركب المستقبلات ، ولكن لا يمكن تحديد موقعها مباشرة فيه. هنا ، يقوم التيروزين كيناز والمستقبل بإنشاء رابطة يتم من خلالها تمرير إشارة معينة إلى كيناز عبر المستقبل.

في حالة وجود التيروزين كيناز غير المرتبط بالغشاء ، يكون هذا إما في السيتوبلازم أو في نواة الخلية. يمكن تسمية أمثلة مختلفة من كينازات التيروزين اعتمادًا على التصميم الهيكلي للوظيفة المرتبطة. من أمثلة كينازات التيروزين المرتبطة بالغشاء مستقبلات الأنسولين أو مستقبلات عامل النمو العشوائي أو مستقبلات NGF أو مستقبلات PDGF. هذا يدل على أن شلالات الإشارة بمساعدة كينازات التيروزين هي عمليات حيوية في جسم الإنسان.
يتم تنظيم إفراز الأنسولين من البنكرياس فيما يتعلق بالوجبات عبر مستقبلات الأنسولين. يحتوي مستقبل EGF على مواقع ربط محددة للعديد من الروابط ، من بينها EGF أو TNF-alpha جديرة بالذكر. باعتباره يجند بروتيني ، يلعب عامل نمو البشرة (EGF) دورًا بارزًا كعامل نمو (تكاثر الخلايا وتمايزها). من ناحية أخرى ، تعد TNF-alpha واحدة من أقوى العلامات المعززة للالتهابات في جسم الإنسان وتلعب دورًا تشخيصيًا مهمًا في تشخيص الالتهاب.
PDGF ، بدوره ، هو عامل نمو تطلقه الصفيحات الدموية (الصفائح الدموية) ، والتي تحث على إغلاق الجرح ، ووفقًا للبحث الحالي ، يساهم أيضًا في تطور ارتفاع ضغط الدم الرئوي.
أمثلة على كينازات التيروزين غير المرتبطة بالغشاء هي ABL1 و Janus kinases.

من حيث المبدأ ، فإن تسلسل الإشارة بمعلومات معينة يستمر دائمًا بنفس الطريقة النمطية في حالة التيروزين كيناز. أولاً ، يجب أن يرتبط اللاجند المناسب بمستقبل يقع عادةً على سطح الخلايا. عادة ما يتم إنشاء هذا الرابط عبر بنية بروتينية متطابقة من الترابط والمستقبل (مبدأ القفل والمفتاح) أو عن طريق الارتباط بمجموعات كيميائية معينة من المستقبل (مجموعات الفوسفات والكبريتات ، إلخ). الارتباط يغير بنية البروتين للمستقبل. في حالة كينازات التيروزين على وجه الخصوص ، تشكل المستقبلات homodimers (وحدتان فرعيتان متماثلتان من البروتين) أو heterodimers (وحدتان فرعيتان مختلفتان من البروتين). يمكن أن يؤدي ما يسمى بـ dimerization إلى تنشيط كينازات التيروزين ، والتي ، كما ذكرنا سابقًا ، تقع مباشرة في المستقبل أو على الجانب السيتوبلازمي (الذي يواجه الجزء الداخلي للخلية) للمستقبل.

يربط التنشيط مجموعات الهيدروكسيل لبقايا التيروزين للمستقبلات مع مجموعات الفوسفات (الفسفرة). ينشئ هذا الفسفرة مواقع التعرف على البروتينات الموضعية داخل الخلايا التي يمكن أن ترتبط بها لاحقًا. يفعلون ذلك عبر تسلسلات محددة (مجالات SH2). بعد الارتباط بمجموعات الفوسفات ، يتم تشغيل سلسلة إشارات شديدة التعقيد في نواة الخلية ، مما يؤدي بدوره إلى الفسفرة.

وتجدر الإشارة إلى أن نشاط البروتينات يمكن أن يتأثر في كلا الاتجاهين عن طريق الفسفرة بواسطة كينازات التيروزين. من ناحية أخرى ، يمكن تنشيطها ، ومن ناحية أخرى يمكن أيضًا إلغاء تنشيطها. يمكن ملاحظة أن عدم توازن نشاط التيروزين كيناز يمكن أن يؤدي إلى المبالغة في تحفيز العمليات المرتبطة بعامل النمو ، مما يسمح في النهاية لخلايا الجسم بالتكاثر وإلغاء التمايز (فقدان المادة الوراثية الخلوية). هذه هي العمليات الكلاسيكية لتطور الورم.
تلعب الآليات التنظيمية المعيبة لكينازات التيروزين أيضًا دورًا حاسمًا في تطور داء السكري (مستقبلات الأنسولين) ، وتصلب الشرايين ، وارتفاع ضغط الدم الرئوي ، وأنواع معينة من سرطان الدم (خاصة سرطان الدم النخاعي المزمن) أو سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC).

تعرف على كل شيء عن الموضوع هنا: أمراض الورم.

ما هو مستقبلات التيروزين كيناز؟

إن مستقبل التيروزين كيناز هو مستقبل قائم على الغشاء ، أي مستقبل مثبت في غشاء الخلية ، ومن الناحية الهيكلية ، هذا هو مستقبل مع مركب عبر الغشاء. هذا يعني أن المستقبل يسحب غشاء الخلية بأكمله وله أيضًا جانب خارج الخلية وداخلها.
على الجانب خارج الخلية ، ترتبط الوحدة الفرعية ألفا ، الارتباط المحدد بالمستقبل ، بينما يقع المركز التحفيزي للمستقبل على الجانب داخل الخلايا ، الوحدة الفرعية ß. يمثل المركز التحفيزي المنطقة النشطة للإنزيم ، حيث تحدث تفاعلات محددة.
كما ذكرنا سابقًا ، يتكون هيكل المستقبل عادةً من وحدتين فرعيتين من البروتين (ثنائيات).

مع مستقبلات الأنسولين على سبيل المثال تربط وحدتا ألفا الفرعيتان الأنسولين الرابط. بعد الارتباط بالرابط ، ترتبط مجموعات الفوسفات (ما يسمى بالفسفرة) ببقايا التيروزين المحددة (مجموعات الهيدروكسيل). أدى هذا إلى إنشاء نشاط التيروزين كيناز للمستقبلات.في ما يلي ، يمكن تنشيط بروتينات الركيزة الإضافية (مثل الإنزيمات أو السيتوكينات) في داخل الخلية أو تعطيلها عن طريق الفسفرة المتجددة ، وبالتالي التأثير على تكاثر الخلايا وتمايزها.

ما هو مثبط التيروزين كيناز؟

ما يسمى بمثبطات التيروزين كينيز (أيضًا: مثبطات التيروزين كيناز) هي أدوية جديدة نسبيًا يمكن استخدامها على وجه التحديد لعلاج نشاط التيروزين كيناز المعيب. تم تخصيصهم لأدوية العلاج الكيميائي ومنشأهم في أواخر التسعينيات وأوائل القرن الحادي والعشرين. يمكن تصنيفها إلى أجيال مختلفة وتستخدم في علاج الأمراض الخبيثة.

من الناحية الوظيفية ، يمكن منع عمليات محددة من خلال أنشطة التيروزين كيناز غير المتوازنة. من حيث المبدأ ، هناك أربع آليات مختلفة للعمل ممكنة هنا. بالإضافة إلى التنافس مع ATP ، من الممكن أيضًا الارتباط بوحدة الفسفرة للمستقبل ، أو الركيزة أو خارج المركز النشط. يتم تشغيل تأثير مثبطات التيروزين كيناز عن طريق الارتباط بمستقبل EGF والتثبيط اللاحق للنشاط الأنزيمي لكينازات التيروزين.

في التاريخ الطبي ، حقق اكتشاف المكون النشط إيماتينيب كمثبط للتيروزين كينيز مكانة متميزة. يتم استخدامه بشكل خاص في ابيضاض الدم النخاعي المزمن (CML) ، حيث يثبط نشاط التيروزين كيناز الذي ينتج بشكل مرضي عن طريق اندماج الكروموسوم (كروموسوم فيلادلفيا عن طريق اندماج الكروموسوم 9 و 22).
تم تطوير العديد من مثبطات التيروزين كيناز في السنوات الأخيرة. يحتوي الجيل الثاني الحالي على حوالي عشرة مثبطات للتيروزين كينيز.

اقرأ المزيد عن الموضوع هنا:

• العلاج الكيميائي المستهدف بمثبطات التيروزين كينيز
• ابيضاض الدم النخاعي المزمن.

لأي مؤشرات يتم استخدامها؟

تستخدم مثبطات التيروزين كيناز في العديد من الأمراض الخبيثة. يستخدم Imatinib بشكل خاص في ابيضاض الدم النقوي المزمن. الاستخدامات الأخرى المحتملة هي سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) وسرطان الثدي وسرطان القولون.

بسبب آلية الهجوم الانتقائية للغاية لمثبطات التيروزين كينيز ، عادة ما يتم تحملها بشكل أفضل من عوامل العلاج الكيميائي التقليدية. ومع ذلك ، من المتوقع حدوث آثار جانبية هنا أيضًا.

اكتشف المزيد حول: سرطان الرئة.